2014-05-10

Іонні канали

5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Рейтинг 5.00 (1 голос)

Калієвий канал бактерії Streptomyces lividans

У медичних новинах постійно з'являється інформація про те, що вчені знайшли черговий спосіб впливу на іонні канали - то вони намагаються їх активувати, то, навпаки, поспішають блокувати. Наприклад, зовсім недавно було опубліковано повідомлення про дослідження професора Тель-Авівського університету (Tel Aviv University) Майкла Гуревітца (Michael Gurevitz), який розробляє нове болезаспокійливе на основі компонентів отрути ізраїльського жовтого скорпіона - одного з найнебезпечніших скорпіонів у світі. Передбачається, що цей препарат буде впливати на натрієві канали, які відповідають за сприйняття болю, і стане ефективним знеболювальним нового покоління. Про іонні канали згадують і коли мова заходить про онкологічні захворювання, серцево-судинні відхилення та навіть шкідливі звички. Так що ж це за канали і чому їх робота така важлива?

Жива клітина - це не статичне утворення, в ній постійно відбувається обмін речовин, адже взаємодія клітин одна з одною і з зовнішнім середовищем - необхідна умова для підтримання життя організму. Обмін цей відбувається через мембрану (оболонку) клітин, через яку при необхідності повинні проникати багато елементів: іони, амінокислоти, нуклеотиди.

Щоб мембрана при необхідності могла бути проникна для цих елементів, в ній є спеціальні транспортні білки, які утворюють пори, своєрідні «дірки» в мембрані. Ці пори представляють собою закупорені молекулами води канали діаметром менше 1 нм, і ці мембранні канали мають відносну вибірковість по відношенню до типу молекул, які можуть через них проходить. Є, наприклад, кальцієві, натрієві, калієві канали - і вони не пропускають інші іони, окрім специфічних. Така вибірковість каналу обумовлена його зарядом і структурою.

Для проведення потоку іонів через свою пору іонні канали використовують різницю потенціалів. Так як струм, що виникає при русі іонів, можна виміряти, причому навіть для одиночного каналу, за поведінкою мембранних іонних каналів легко спостерігати. Канали спонтанно і часто відкриваються і закриваються. І ці переходи з однієї форми в іншу можна вивчати методами рентгенівської дифракції, месбауерівської спектроскопії та ядерно-магнітного резонансу. Завдяки цим дослідженням стало ясно, що ці канали - високоорганізовані структури, не просто трубка з водою, а лабіринт, в якому швидко рухаються електрично нейтральні і заряджені молекулярні групи. 

Існують десятки різновидів іонних каналів. Найбільшу групу складають калієві канали, в яку входить близько сорока видів. І кожен різновид унікальний за своїми структурними характеристиками і функціями, які виконує. Наприклад, калієві канали великої провідності (через них проходить більша кількість іонів калію, ніж іншими каналами) складаються з крупних фрагментів білка, субодиниць, згорнутих у ?-спіраль. Їх доповнюють відносно короткі фрагменти, які крім первинної спіральної володіють також вторинної ?-структурою. Вони, у свою чергу, поділяються на ?-1, ?-2, ?-3 або ?-4, кожна з яких надає каналу унікальні властивості. Наприклад, ?-4 робить канал стійким до блокаторів іберіотоксину. Якщо ж блокада каналу здійснена вдало, струм через канал проходити не буде.

Навіщо взагалі потрібні ці високоорганізовані «дірки» у клітинах? Іонні канали - це основа життя. Вони забезпечують збудливість нервової системи, передачу нервових імпульсів з нерва на м'яз, секрецію гормонів. Активація іонних каналів запускає каскади фізіологічних реакцій, що обумовлюють наше мислення, роботу серцевого м'яза і дихальної діафрагми, навіть наші схильності (наприклад, до алкоголю) і ті сучасні вчені схильні пояснювати особливостями роботи іонних каналів.

Блокування цих важливих каналів призводить до серйозних змін в організмі. І немає нічого дивного в тому, що іонні канали стали основною мішенню для розробки нових отрут і хімічної зброї. Так, одна з найпотужніших невропаралітичних отрут, відомих людству, тетродотоксин, блокує натрієві канали. Завдяки великим розмірам молекули тетродотоксин буквально закупорює пори натрієвого каналу, так що проходження іонів натрію стає неможливим, і нервовий імпульс не передається від клітини до клітини. М'язи завмирають - адже вони підкоряються сигналам нервової системи. Токсини схожої дії, наприклад конотоксин, знаходяться в арсеналі змій і морських молюсків і допомагають їм паралізувати жертву.

У медицині сьогоднішнього дня цілий ряд захворювань пояснюють порушенням в роботі іонних каналів. Хоча вони мають зовсім різні шляхи лікування, спільність їх причин дозволило виділити їх в окрему групу. Вони включають як надбані, так і спадкові недуги.

Наприклад, з порушенням функції цілої групи іонних каналів, включаючи натрієві і калієві, пов'язують розвиток синдрому хронічної втоми. Зі спадкових захворювань, викликаних порушенням функціонування іонних каналів, можна згадати епілепсію, яка викликана збоями в роботі калієвих каналів великої провідності. Під керівництвом професора Річарда Алдріча (Richard Aldrich) з Техаського університету в Сан-Антоніо (University of Texas at San Antonio) вдалося довести, ставлячи досліди на трансгенних мишах, у яких був заблокований ген KCNMB4, що при недостатній кількості ?-4 субодиниць калієвий канал неадекватно відповідає на нервове збудження, що призводить до конвульсій.

З недостатньою функцією ?-1 субодиниці каналу пов'язують розвиток гіпертонії. Якщо з якоїсь причини амінокислотний склад білка ?-1 субодиниці не відповідає нормі, то канал з такою субодиницею не в змозі підтримувати розширення стінкок судин, через що виникає напруження в артеріях і розвивається гіпертонія. Про це свідчать, наприклад, дослідження Ральфа Кьолера (Ralf K?hler) з Університету Південної Данії (Syddansk Universitet).

Ще одне дуже поширене серцево-судинне захворювання - синдром подовженого QT пов'язують з мутаціями в генах, яуі кодують калієві канали серцевого м'яза, що призводить до посилення активності калієвих каналів і змінює нормальний потік калію у серцевому м'язі.

Порушення функцій кальцієвих каналів призводять до атаксії - стану, за якого неможлива координація рухів.

Нарешті, муковісцидоз (або фіброзно-кістозна дегенерація) - дуже тяжке захворювання дихальної системи та шлунково-кишкового тракту поряд з іншими причинами пов'язують з мутаціями в гені CFTR, який кодує хлорний канал.

Так що нормальне функціонування іонних каналів будь-якого типу виключно важливе для здоров'я людини.

Сьогодні фармацевти активно працюють над створенням препаратів, що впливають на них. Мабуть, одні з найпопулярніших з існуючих подібних препаратів - антиаритмічні засоби, які нормалізують порушений ритм серцевих скорочень. До них відносяться так звані «антагоністи кальцію» (наприклад, верапаміл), які перешкоджають проникненню іонів кальцію з міжклітинного простору в м'язові клітини серця і судин через повільні кальцієві канали L-типу. Знижуючи концентрацію іонів кальцію в клітинах серцевого м'язу і стінках судин, антагоністи кальцію розширюють коронарні та периферійні артерії.

Активатори калієвих каналів (ікорандил, міноксидил, діазоксид, пінацідил) теж викликають розширення коронарних судин і судин в периферійних органах. Впливати на калієві канали намагаються і для зупинки інсультів, викликаних спазмом судин головного мозку.

Популярні в хірургічній практиці місцеві анестетики - лідокаїн та новокаїн блокують відчуття болю шляхом закупорки натрієвих каналів. Правда, побічний ефект цих препаратів полягає в тому, що вони призводять до втрати не тільки больового відчуття, а й відчуття дотику.

Проте вдалося встановити, що на допомогу в такій ситуації можуть прийти інші іонні канали - так звані TRP (Transient receptor potential). Це сімейство каналів налічує безліч видів, які характеризуються слабкою селективністю і пропускають більшість позитивно заряджених іонів, включаючи натрій, кальцій і магній.

Особлива група TRP каналів, яка розташована в нервових клітинах, що реагують на біль, чутлива до присутності активного компонента перцю чилі - капсаїцину. Якщо активувати TRP канали капсаїцином, то наступне введення лідокаїну буде вибірково блокувати тільки ці TRP канали, тобто канали, розташовані виключно в больових нейронах. Таким чином, можна буде позбутися від побічної дії знеболювального.

Відносна простота тестування роботи іонних каналів і багатообіцяючі результати роблять їх привабливою мішенню для фармацевтичної індустрії. До того ж, багато нині існуючих препаратів з часом втрачають свою ефективність: організм звикає до них і реагує не так, як задумували творці. Вченим доводиться постійно шукати шляхи усунення різних збоїв, а іонні канали - це, можна сказати, основа життя. І сьогодні маніпуляції ними, з одного боку, привертають багатомільярдні інвестиції, а з іншого - дають певну надію страждаючим на найрізноманітніші недуги.

За матеріалами vokrugsveta.ru.

 

Коментарі:

blog comments powered by Disqus