2014-05-10

ДНК. З чого ми збудовані?

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Рейтинг 0.00 (0 голосів)

Ланцюжок ДНК

Інколи стає цікаво, що і як в цьому світі влаштовано. Прочитаєш статтю, залізеш в енциклопедію - і завжди дивуєшся з якою вишуканістю Природа вирішує різні завдання. Воістину, ніби невидима рука керувала створенням живих організмів. Але якщо Ви виявите інтерес до будови людського геному, то звичної простоти не знайдете. Гени, найважливіший елемент передання у спадщину інформації, туляться на жалюгідних двох відсотках людської ДНК, у той час як більша частина геному є, так званим, сміттям. Співвідношення вражає!

«Сміттєві послідовності», junk sequences - ненаукова, але дуже поширена назва тих ділянок ДНК, які не несуть генів і чия функція ще невідома або встановлена не повністю. Але хіба може так статися в мудрій Природі: велика частина геному - сміття? І так, і ні.

Так у вересні 2004 року в журналі «Nature» була опублікована дивовижна робота наукових груп з об'єднаного інституту геному в Уолнат-Крік і Національної лабораторії імені Лоуренса в Берклі (США). Дослідників привабила якась ділянка людської ДНК: незважаючи на те що ця ділянка не містить генів, вона практично в незмінному вигляді присутня в геномах досить далеких родичів Homo sapiens - мишей і щурів. Шляхи приматів і гризунів розійшлися 80 мільйонів років тому, і якщо б ця ділянка не представляла ніякої цінності, то зміни були б куди помітнішими. Раз фрагмент виявився стійким в еволюції, значить він для чогось потрібен. Але навіщо? Щоб розібратися в цьому, вчені вирішили повністю видалити цю ділянку з мишачого ДНК і подивитися, що ж зміниться. Результат виявився абсолютно несподіваним: не змінилося нічого! Миші, які брали участь в цьому експерименті, нічим не відрізнялися від контрольних. Тварини пройшли повну диспансеризацію, були дослідженими вздовж і впоперек, за ними велося ретельне спостереження, але нічого суттєвого, що відрізняло б їх від звичайних мишей, виявлено не було. Це вражало: мало того що було вилучено достатньо великий фрагмент ДНК, так ще і за всіма непрямими ознаками, якими керувалися вчені при плануванні експерименту, цей фрагмент повинен був мати важливу функцію! А миші і без нього чудово себе почували і давали потомство.

Звичайно, можна припустити, що важливість цієї ділянки вдасться оцінити тільки в умовах дикої природи, де мишам ніхто не надасть притулку і харчування, але все ж таки є привід задуматися.

Ні: Чому ж у геномі залишилися непотрібні ділянки? Невже за мільйони років дії природного відбору не можна, врешті-решт, викинути «сміття»? Адже копіювання ДНК - енерговитратний процес.

Присутність такої кількості послідовностей без чіткої функції можна пояснити по-різному. По-перше, накопичення «сміття» може відбуватися швидше, ніж прибирання. По-друге, можливо енергетичні витрати на копіювання «сміття» не є настільки суттєвими. А по-третє, ми могли поквапитися назвати ці послідовності «сміттєвими». І тоді нам варто витрусити відро для сміття і уважніше покопатися в його вмісті – чи не викинули ми щось важливе?

Вони серед нас

Погляньмо ближче на одну з дуже цікавих груп послідовностей, яка відноситься до так званого сміття. Багато хто і не підозрює, що в той час як людство всіма силами намагається позбавити себе від вірусів, ворог уже спокійнісінько розташувався в самому нашому геномі. Причому віруси мають у людській ДНК вельми солідне представництво - вони займають близько 8% всієї ДНК, так що, можна сказати, людина походить не тільки від мавпи, а й, якоюсь мірою, від вірусу.

Віруси, що містяться в геномі, називаються ендогенними, тобто внутрішніми, ретровірусами. Вони відносяться до групи ретровірусів, що отримала своє ім'я за спроможність повертати назад процес транскрипції. До того як був вивчений життєвий цикл цього типу вірусів, передбачалося, що єдиний можливий напрям передачі генетичної інформації - ДНК -> РНК -> білок. Тим не менше ретровірусу вдається розгорнути перший етап цієї схеми в зворотному напрямку.

На відміну від всіх клітинних організмів, у ретровірусів спадкова інформація зберігається у вигляді РНК, а не ДНК. При зараженні, РНК потрапляє в клітину, де вірусний фермент зчитує з неї ДНК-копію геному. Одержаний ДНК-фрагмент потім вбудовується в клітинну ДНК, після чого вірус стає повноправною її частиною (така вірусна послідовність, вбудована в клітинну ДНК, називається провірусом). Тепер якщо клітина поділиться, то кожен її нащадок буде містити копію провірусу.

Крім ендогенних, до групи ретровірусів входять також екзогенні віруси, з яких найбільш відомий вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), асоційований з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД).

Ендо-і екзогенні ретровіруси мають різні стратегії розповсюдження. Екзогенні ретровіруси інфікують соматичні (нестатеві) клітини заражених особин. У цьому випадку провірус передасться нащадкам клітини, в якій він опинився, але не нащадкам організму. Ендогенним, навпаки, колись вдалося заразити саме статеві клітини, в результаті чого вони міцно закріпилися в геномі. За багато мільйонів років, що минули з моменту закріплення в геномі людини ендогенним вірусам, більшість з них повністю втратила активність. Багато з них ослабли в результаті мутацій, багато втратили фрагменти генів або навіть всі гени. Тільки характерні для ретровірусів мотиви ДНК нагадують про войовниче минуле їхніх прабатьків.

Нам довелося стати свідками розповсюдження ВІЛ в ХХ столітті. Але це далеко не перша ретровірусна епідемія в історії нашого виду. Численні вкраплення вірусних генів у людській ДНК говорять про те, що вторгнення ЕРВ (ендогенних ретровірусів) почалося десятки мільйонів років тому. Наймолодший з виявлених ЕРВ - вірус HERV-K113. Він був виявлений у 29% населення Землі, в основному у жителів Африки, Азії та Полінезії. Географія розповсюдження HERV-K113 говорить про те, що цей вірус проник у популяцію пізніше за останню масову міграцію з Африки, яка відбулася менше 200 000 років тому. Цього часу виявилося недостатньо для повного згасання вірусної функції - HERV-K113, який в невеликій ступені зберігає здатність до горизонтальної передачі.

Отже, тепер ми знаємо, що на 8% складаємося з вірусів, ну і що нам з того? Добре це чи погано?

ЕРВ присутні в нас з моменту зачаття і, як ви побачите, мають безпосереднє відношення до самого факту нашої появи на світ. Забігаючи наперед, скажу, що вчені знайшли безліч свідчень того, що плацента має вірусне походження.

Відволічемося на хвилину від вірусів, щоб здійснити невеликий екскурс у фізіологію. Плацента представляє собою досить цікаве утворення. Клітини плаценти зливаються між собою, утворюючи як би одну велику багатоядерну клітину, так званий синцитій (від грец. Syn - разом і cytos - клітина). Плацента виконує ряд важливих функцій, серед яких постачання живильними речовинами і виведення продуктів метаболізму, газообмін і секреція ряду гормонів, необхідних для нормального протікання вагітності.

Крім того, плацента має властивість пригнічувати імунітет. Що ж у цьому доброго? Якщо загнати скалку і відповідно не обробити рану, почнеться запалення - нормальна реакція на вторгнення чужорідного об'єкта. А тепер уявіть собі чужорідний об'єкт, який знаходиться в організмі протягом дев'яти місяців і досягає до кінця цього терміну розміру в середньому більше трьох кілограмів!

Саме плацента розділяє матір і плід, захищаючи матір від розвитку запалення, а плід - від шкідливих агентів материнської крові.

Тільки плацентарний бар'єр між організмами матері і дитини дозволяє плоду рости і розвиватися у стабільному кліматі. В материнській утробі завжди стала температура, поживні речовини не закінчуються, продукти обміну не накопичуються і кисню завжди вистачає - тут можна і затриматися! Затриматися достатньо, щоб встиг розвинутися складно влаштований головний мозок - ознака, типова для плацентарних тварин. Щоб дуже грубо оцінити можливості плаценти, порівняйте рекордний для птахів інкубаційний період у альбатросів - 70-80 днів, з вагітністю слонихи - 660 днів!

Виділимо два зараз головних для нас пункти: по-перше, плацента складається зі злитих клітин, а по-друге, має здатність пригнічувати імунітет. Така ситуація дивним чином нагадує дію одного з ретровірусних білків - env (від англ. envelope - оболонка). Віруси, зрозуміло, використовують env аж ніяк не для збереження здоров'я матері і дитини. Придушення імунітету дозволяє їм довго залишатися безкарними, а примушуючи клітини зливатися, вірус розширює свою виробничу базу, оскільки може використовувати ресурси всього синцитію.

Виявлення вірусоподібних частинок в плаценті стало науковою сенсацією. Виявилося, що ЕРВ можна знайти в плаценті найрізноманітніших тварин. Але що особливо цікаво, в експериментах на мишах було показано, що якщо придушити активність ЕРВ, то виношування неможливе.

Першим активним ЕРВ, виявленим в тканинах людської плаценти, був вірус ERV-3. У 1996 році група вчених упсальського університету в Швеції під керівництвом Еріка Ларсона з'ясувала, що в крові кожної третьої вогітної жінки є антитіла до білка оболонки ERV-3, які після пологів зникають. Це означає, що білок присутній в організмі тільки в період вагітності. Незабаром після цього в культурі була доведена здатність вірусного білка викликати злиття клітин, подібне до того, яке відбувається при утворенні плаценти. Але радість вчених тривала недовго. Уже в 1998 році французькі вчені Наталі де Парсеваль і Тьєррі Хайдман вияснили, що приблизно в одного відсотка людей європеоїдної раси ген env у ERV-3 містить мутацію, яка перешкоджає утворенню функціонального білка. Всі ці люди ні за що не з'явилися б на світ, якщо б наявність білка оболонки ERV-3 була єдиною умовою виникнення плаценти.

На щастя, в 2000 році одночасно групами Джона Маккоя в США і Франсуа Малле у Франції це протиріччя було вирішене. Вдалося виявити інший ЕРВ, активний в плаценті людини, - його назвали HERV-W. Білку оболонки HERV-W було присвоєно ім'я синцитін, оскільки його функція пов'язана з утворенням синцитію. Якщо поломка гена env ERV-3 не приносила помітних ускладнень, то брак синцитину може виявитися небезпечним: як з'ясувалося, він спостерігається при деяких патологіях вагітності, наприклад при прееклампсії (це досить небезпечне ускладнення, пов'язане з порушенням функції судин, яке супроводжується набряками і підвищенням артеріального тиску). У 2003 році список ЕРВ, причетних до утворення плаценти, поповнився ще одним вірусом - HERV-FRD.

Інший приклад співпраці - ЕРВ бореться із собі подібними, тим самим захищаючи від них господаря. Якщо один вірус вже проник в клітину, то він, як правило, намагається не допустити повторного зараження, щоб не довелося ділитися ресурсами. У 1996 році була опублікована робота, яка доводить, що ЕРВ можуть захистити клітину від ретровірусної інфекції. Британські вчені виявили, що клітини мишей, які містять ЕРВ ERV-L, стійкі до зараження вірусом лейкемії мишей. А вже відомий нам вірус HERV-W захищає клітини людини від вірусу некрозу селезінки.

На цих прикладах видно, що за довгі мільйони років співіснування вірусного і людського геномів між ними можуть сформуватися партнерські відносини. З одного боку, вірус зберігає частину своєї активності, з іншого, організм вчиться обертати шкоду на благо. Корисна функція, принесена вірусом і дає організму переваги, які закріплюються і підтримуються в процесі відбору. Тому якщо порівняти, наприклад, ЕРВ різних приматів, причетних до утворення плаценти, можна побачити, що їх послідовності схожі одна на одну: у результаті відбору вони ніби законсервувалися. А ось ЕРВ, які не знайшли своєї ніші в організмі, змінюються з часом куди сильніше. Мутації, що накопичуються мільйони років, врешті-решт повністю позбавляють їх активності, але це проходить для організму непомітно.

На радісній картині одомашнення вірусів і хотілося б зупинитися. Але на жаль, взаємовиручка і кооперація ніколи не були характерними для вірусів ознаками. Врешті-решт, віруси - ворожа нам форма життя, і, проникаючи в геном, вірус в найменшій мірі прагне принести користь людству, тому результати його діяльності можуть бути найрізноманітнішими.

Злиття геномів ретровірусу і господаря відбувається у випадковому місці. Це означає, що вірус може розташуватися посередині якого-небудь гену. Подібні події, без сумніву, мали місце, і не раз, в процесі утворення сучасного геному людини. До яких наслідків це може призвести, відомо на прикладі найближчих побратимів ЕРВ - екзогенних ретровірусів. Розміщуючись у генах, які регулюють клітинний поділ, такі віруси можуть викликати несанкціоноване розмноження клітин та утворення пухнин (вважається, що близько 20% ракових пухлин спровоковані інфекціями).

Крім того, поява провірусу може впливати на роботу прилеглих генів. До складу провірусу входять послідовності, що регулюють активність транскрипції вірусного геному, які можуть поширити свій вплив і на клітинні гени. Найяскравіший приклад такої події - активація гена амілази в слинних залозах приматів. Амілаза - це травний фермент (до речі, перший з відкритих ферментів), який розщеплює крохмаль. У всіх ссавців ген амілази активний тільки в підшлунковій залозі, а ось у приматів, і у людини в тому числі, за рахунок того, що ЕРВ втрутився в регуляторну область гену, амілаза стала виділятися також в слинних залозах - це дозволяє почати розщеплення крохмалю вже в ротовій порожнині.

Оскільки послідовності ретровірусів схожі, між ними може відбуватися рекомбінація - процес, який змінює геном набагато сильніше, ніж точкові мутації. Вважається, що багаторазове зараження ЕРВ зіграло значну роль в реорганізації геному.

Чи викликають ЕРВ хвороби, подібно до своїх вільних побратимів? Сформулювати докладну і однозначну відповідь поки неможливо, але, швидше за все, вона виявиться позитивною. Що ж за хвороби можуть викликати віруси, які завжди з нами? Є цікаве міркування, що пов'язує спосіб зараження з типом захворювання. Чи може вірус, чий спосіб зараження полягає в передачі у спадщину, викликати швидку загибель господаря? Ні, тому що господар повинен встигнути дорослішати і залишити хворе потомство. Викликати миттєву смерть можуть дозволити собі тільки дуже заразні збудники, яким для розповсюдження не потрібна мобільність носія. Так, наприклад, холерний вібріон поширюється через заражену воду. Вода виконує всі транспортні функції, доставляючи бактерію до нової жертви. А ось тим вірусам, яким потрібна якась активність з боку хворого, доведеться тримати себе в руках. Вірус грипу почекає, поки його жертва ще день сходить на роботу, незважаючи на невеликий нежить, ВІЛ затамовується, поки носій не передасть його статевим шляхом, а ЕРВ, слідуючи цій логіці, повинні ховатися ще довше, викликаючи тільки хвороби, які повільно розвиваються, хвороби, які не повинні перешкодити носію розмножуватися. Таких відносно пізніх хвороб досить багато, і в даний момент ЕРВ підозрюються в причетності, принаймні, до десятка з них.

Вчені, які займаються тими багатофакторними хворобами, які на даний момент найбільш активно досліджують, рано чи пізно натикаються на присутність ЕРВ в тканинах хворих людей. Сліди активації ЕРВ були знайдені у пацієнтів, які страждають на цукровий діабет, розсіяний склероз, шизофренію, системний червоний вовчак, різними видами ракових захворювань. Докази начебто є, але в кожному випадку їх недостатньо, щоб довести, що пробудження ЕРВ було саме однією з причин, а не наслідком хвороби.

Цікаво відзначити, що у випадку розсіяного склерозу підозрюваним виступає вже відомий нам синцитин. Отже, білок, без якого неможливо з'явися на світ, згодом може виявитися згубним. Виходить, що вигода від використання синцитину для регуляції утворення плаценти переважила можливі віддалені негативні прояви - такий своєрідний компроміс між людиною і ЕРВ. Цей приклад показує, як в результаті спільної еволюції система «організм - паразит» приходить до рівноваги. Однак не треба забувати, що завжди є небезпека нового зараження. Так, наприклад, напрямок у хірургії , який зараз бурхливо розвивається - пересадка пацієнтам органів тварин (ксенотрансплантологія) - може призвести до передачі людині чужих ЕРВ, які, змішавшись з людськими, в один прекрасний момент утворять нові віруси з новою симптоматикою і спектром господарів.

Отже, ми почали з того, що ЕРВ - один з типів послідовності, які відносяться до «сміттєвої» ДНК. На перший погляд так воно і виглядає, але, погодьтеся, у світлі всього вищесказаного називати ЕРВ сміттям зовсім несправедливо. Так, роль ЕРВ в еволюції і їхні функції поки достатньо не вивчені, але можна сказати напевно, що ми ще багато чого довідаємося про цю групу вірусів, яка стала одним цілим з геномом. Відносини між людиною і ЕРВ можна назвати заплутаними, але мова тут не про результат, а про процес. Еволюція людського геному триває, і ЕРВ вносять в неї той елемент випадковості, який може і погубити вид, і вивести його на новий рівень розвитку.

 

Читайте також:

 

Коментарі:

blog comments powered by Disqus